Денис Мацуев родился в Иркутске в семье музыкантов. К инструменту потянулся уже в три года, а наиграть только что услышанную мелодию считал лёгкой задачей, с которой справится каждый. О том, что это не так, Денис понял уже в школе. Музыке уделял далеко не всё время, как зачастую думают о вундеркиндах. Наравне с искусством, а может и больше него, страстно любил футбол. Мечта о спортивной карьере оставалась с будущим пианистом всё детство. «Не было такого, чтобы меня заставляли подолгу заниматься на рояле, сидеть и тупо играть гаммы. Обычно мне вполне хватало часа. Если рвался на улицу к ребятам, никто не запирал в комнате с нотами. Насилие могло привести к обратному эффекту ─ раздражению и отторжению. Родители сознавали: мальчик должен оставаться мальчиком».
В то же время родители видят, что талант их сына требует развития. В 1990 году семья Мацуевых решается на смелый шаг: отправиться в столицу, чтобы Денис поступил в Центральную музыкальную школу при Московской консерватории. Юноша успешно поступает, а в следующем году Денис становится лауреатом благотворительного фонда «Новые имена», который дарит возможность посетить с концертами более 40 стран, играть Папе Римскому, королеве Елизавете и известным политикам по всему миру. В 1994 году Мацуев поступил в Московскую консерваторию, где обучался у профессоров Алексея Наседкина и Сергея Доренского. В 1995 году Мацуев становится солистом Московской филармонии.
Подлинную известность пианист получает после победы на XI Международном конкурсе имени Чайковского. Этот событие определяет дальнейшую судьбу Дениса Мацуева как одного из самых востребованных российских пианистов в мире. Свою жизнь после конкурса Мацуев называет «абсолютным счастьем», но обращаясь к своим юным коллегам говорит так: «Сегодня у вас успех, а с завтрашнего утра всё начнется с нуля. Каждый день — как с чистого листа». Конечно, счастье, когда у тебя все расписано на пять лет вперед со знаменитыми оркестрами, дирижерами, залами, фестивалями, но ведь в таком же объеме возрастает и ответственность. Сыграв успешный концерт сегодня, ты на следующий день играешь уже в другом полушарии, и там публика не знает, что накануне у тебя где-то был успех.
Выбирая путь артиста, надо осознавать, насколько это серьезно. Сам я, даже победив на Конкурсе Чайковского, до конца не понимал этого: отыграл третий тур и побежал смотреть футбол — тогда как раз шел чемпионат мира во Франции. Хотел бы я что-нибудь изменить в своей карьере? Никогда в жизни!»
В 2009 году Денис Мацуев стал Лауреатов Государственной премии России, а в 2011 году был удостоен звания народного артиста России.
Денис Леонидович состоялся не только как музыкант, но и общественный деятель. Работал в составе Совета по культуре и искусству при президенте России, возглавлял Общественный совет при Министерстве культуры. Музыканта называют «покровителем» нового поколения. Пианист много времени уделяет развитию талантов по всей России, основал многие конкурсы и фестивали, к примеру, известные «Звёзды на Байкале» и Crescendo, занимает пост президента фонда «Новые имена», который некогда сам подарил ему «путёвку в будущее». Денис Мацуев бережно относится не только к будущему, но и прошлому: в качестве арт-директора фонда имени Сергея Рахманинова помогает сохранить память о великом пианисте. В 2022 году Денис Мацуев стал художественным руководителем I Международного конкурса пианистов, композиторов и дирижёров имени Рахманинова.
В феврале 2024 года Денис Мацуев выступил идейным, творческим вдохновителем и художественным руководителем I Международного конкурса молодых музыкантов «Симфония Ямала». В апреле 2025 года президент России Владимир Путин наградил музыканта орденом «За заслуги перед Отечеством» IV степени.