Детство Надежды Андреевны проходило в селе Хворостянка в имении деда, одного из основателей воронежского отделения Русского музыкального общества Андриана Семеновича Мазараки. Одним из предков её предков был поэт Евгений Баратынский, а двоюродным братом — композитор Николай Обухов.
В 1912 году Надежда Обухова окончила Московскую консерваторию (класс Умберто Мазетти) и начала выступать с концертами. В 1916 году она дебютировала на оперной сцене в партии Полины в «Пиковой даме» Чайковского. Вскоре стала солисткой Большого театра, где проработала вплоть до 1943 года.
Надежда Обухова была выдающейся представительницей русской вокальной школы. Её голос, редкий по красоте и богатству тембра, отличался необычайно широким диапазоном: она исполняла партии от контральтовых до высоких меццо-сопрановых. Артистический облик певицы отличался сочетанием совершенного вокального мастерства с искренностью и благородством художественной интерпретации сценического образа, неповторимым обаянием.
Большое место в жизни Надежды Обуховой занимала концертная деятельность. Она имела многогранный и разнообразный репертуар, в котором насчитывалось свыше 300 романсов и песен, а также меццо-сопрановые партии в Девятой симфонии Бетховена, Первой симфонии Скрябина и Реквиеме Моцарта.
В годы Великой Отечественной войны Надежда Андреевна осталась в Москве и продолжила выступления, в том числе и на Всесоюзном радио, участвовала в записи ряда опер с прославленными дирижерами Самуилом Самосудом, Александром Мелик-Пашаевым и Кириллом Кондрашиным. В разные годы партнёрами певицы по сцене были Петр Словцов, Леонид Собинов, Василий Петров и Иван Козловский.
В Москве, на доме в Брюсовом переулке, где с 1936 по 1961 год жила певица, установлена мемориальная доска. В Липецке и в Феодосии проходят конкурсы-фестивали молодых вокалистов имени Обуховой. Имя великой русской певицы присвоено также астероиду и кратеру на Венере.